萧何在秦朝时，做过沛县主吏椽（管理县里属员的官吏），是刘邦的同乡。他懂文理，有方略，能办事，深得地方官的信任。刘邦很早就与萧何结交，得到过萧何不少的帮助。后来他们一起在沛县起兵，响应陈胜、吴广领导的农民起义。从此，刘邦信任萧何，并委以重任，让他以丞（副手）的身份，监管各种事务，负责军队后勤供应。而萧何对于刘邦，忠心耿耿，终于促成他打败项羽，建立了西汉王朝。

公元前208年六月，陈胜起义暂时遭到挫折后，由楚国旧贵族出身的项梁和项羽叔侄领导的一支秦末农民起义军，立原楚怀王的孙子心，为楚怀王（即义帝）。那时刘邦也投在项梁手下。几个月以后，楚怀王派宋义、项羽北上救赵，又派刘邦西进关中，直捣秦的腹心，并约定先入关中者为王。

公元前206年十月，刘邦经过八个月的征战，率先攻入咸阳，秦二世侄子秦王子婴在咸阳东北的轵道旁投降。刘邦的部属进入咸阳城，争先恐后抢掠金帛财物。唯独萧何不同，他先进入秦的丞相、御史府，把律令图书都收藏起来。这些律令图书记载了秦朝的法律制度、关河要塞、全国户口，以及各地的风俗民情和经济发展状况等等。后来刘邦在楚汉战争中所以能料敌制胜，在西汉建立后能及时制定方针大政，这些律令图书提供了非常有利的条件。萧何的远见卓识，为刘邦争夺天下，立了大功。

不久，项羽自河北率军入关。他完全背弃了楚怀王的约定，自立为西楚霸王。而将先进咸阳灭秦的刘邦赶出关中，并狂妄地封他为汉中玉，定都南郑（今陕西汉中）。同时，项羽另将秦朝降将章邯等三人封为雍王、塞王、翟王，分置于关中，以堵塞刘邦东进的道路。项羽的背约行为，引起刘邦的愤怒。他准备起兵攻打项羽。在这紧要关头，又是萧何出来谏止。他以为目前汉军力量不如楚军，力劝刘邦“忍让”，放弃攻楚。萧何说：“希望大王暂进汉中，安抚百姓，广收人才，治理好巴蜀，并利用它还定关中，统一天下就可以实现了。”萧何为刘邦提出了一条以退为攻的战略方针，刘邦心悦诚服地接受了，对萧何也越发器重。刘邦就任汉中王时，就以萧何为丞相。

韩信淮阴（今江苏淮阴）人，本是项梁的部下，后来归属项羽，做了项羽的郎中（侍卫）。项羽刚愎自用，韩信曾经几次献策，都没有被采纳。当刘邦前往封国时，韩信逃离楚营，投奔汉军。开始，韩信只做个小官，没有什么名气。有一次，韩信等十三人犯法当斩，轮到他就刑时，突然抬头见到刘邦部将夏侯婴（滕公），使反问道：“汉王不是想得天下吗？为什么要杀壮士！”韩信口出豪言，身材魁伟，引起夏侯婴的注意，终于免他一死。夏侯婴释放韩信。并将他推荐给刘邦，但是刘邦只让他做个一般官吏，仍然没有重用他。

后来，韩信与萧何多次交谈，萧何对他的才干非常赏识。韩信估量萧何已经向刘邦推荐过他，但是刘邦不予重用，因此决定离开汉王。萧何听说韩信离去，来不及向刘邦报告，就只身前去追赶。当时有人向刘邦报告说：“萧丞相逃跑了。”刘邦一听，立刻勃然大怒，他失去萧何，就象失去左右手似的。过了两天，萧何突然来见刘邦，刘邦又恼又喜，责骂他不该逃跑。刘邦的误解，萧何并不嗔怪，只说明他是追韩信去了。刘邦不以为然，又责骂道：“逃跑的将领有几十人，你一个也没有追。你说追韩信，分明是骗人的话！”萧何说：“那些逃跑的将领，才能平庸，并不难得，至于韩信这种人，是难得的人才。大王如果只想当个汉中王，不用韩信倒可以；如果想夺取天下，没有韩信就不行了。这就要看大王今后作何打算。”这一席话使刘邦动心了，他忙说：“我当然想东进，哪能老闷在这里！”萧何说：“大王一定要东进，能重用韩信，韩信就会留下，不能重用韩信，他终究是要走的。”刘邦说：“我看在你的面上，就让他当个将领。”萧何说：“只让他当个将领，照样留不住他。”最后，刘邦拜韩信为大将，萧何非常高兴。萧何敏锐的眼力，终于为汉王争得一位难得的军事人才。

萧何在楚汉战争中，更大的贡献还在于留守后方，以全力支援前线。韩信拜将之后，曾向刘邦分析楚汉双方的形势，建议先定关中，然后东征项羽。刘邦听了很高兴，就按照他的计策，部署东征的兵力。公元前206年八月，刘邦率军进攻关中，将留守后方的重任交给萧何。萧何征收巴、蜀租税，为前方提供兵员及粮饷，使刘邦顺利地攻取了关中。